Cell、Nature聚焦新甲流 新进展

　　

生物通报道，甲流疫情下，每一本顶级期刊都不会错过新甲流的最新研究进展，近期的Cell和Nature纷纷发表了甲流H1N1的新进展，Cell一次性发布了2篇新成果文章，同期还发表了一篇评论性文章，Nature则在在线版上率先发表了一篇文章，有趣的是，这三个独立研团队发表了类似的研究成果。均从宿主细胞-病毒二者间的相互关系角度下手，剖析病毒在宿主细胞内与各种蛋白、细胞因子间的相互作用。

 

2009年，甲流疫情沸沸扬扬，《Cell》期刊始终保持着低调和冷静的姿态来挑选文章，近期在线版上同时出现了2篇关于甲流H1N1的文章，这是甲流疫情以来Cell首次发表甲流病毒研究成果哈佛医学院遗传学分部的一篇The IFITM Proteins Mediate Cellular Resistance to Influenza A H1N1 Virus, West Nile Virus, and Dengue Virus，以及麻省理工与哈佛共建的Board研究所的一篇A Physical and Regulatory Map of Host-Influenza Interactions Reveals Pathways in H1N1 Infection。

 

据Cell编辑介绍，这2篇文章都是经过大规模研究分析获得的关于人类宿主细胞蛋白与H1N1病毒相互作用的成果分析。2篇文章分别从宿主细胞蛋白角度和病毒蛋白角度分析宿主-病毒相互关系。

 

第一篇The IFITM Proteins Mediate Cellular Resistance to Influenza A H1N1 Virus, West Nile Virus是从宿主细胞的角度分析宿主细胞蛋白对H1N1病毒复制的影响。

 

流感病毒是一种上呼吸道病毒，它钻进人类细胞后利用人类细胞器进行自我复制，其子代病毒破壳而出，再感染其他的健康细胞，这就是甲流病毒H1N1的简单致病原理。

 

相对地，宿主细胞表达大量的抗病毒因子来抵抗甲流病毒的感染。

 

为了研究宿主细胞与H1N1病毒的互动，哈佛大学医学院的研究小组进行大规模的功能基因组扫描分析，发现存在120参与抵抗A型甲流的蛋白因子，它们分别与内涵体酸化、囊泡、线粒体代谢功能、RNA剪接有关联。

 

其中的一个重要发现是，干扰素诱导的跨膜蛋白（interferon-inducible transmembrane proteins）IFITM1, IFITM 2和IFITM 3对甲流H1N1病毒早期的复制过程有重要的作用。

 

IFITM首次被发现是在1984年，大多数细胞里这种蛋白的水平较低，而暴露于免疫刺激干扰素蛋白的细胞这种蛋白水平较高。有关这些蛋白的作用还一直不清楚。

 

当IFITM3的产生被中断后，H1N1的复制出现惊人的增加。因此研究人员开始猜测，这些蛋白是一些天然的抗病毒蛋白。当IFITM3不存在时，这些病毒的复制增加5-10倍。病毒蛋白水平越高复制的越快。IFITM3的作用在这方面确实很突出。 研究人员在其它细胞类型以及不同的H1N1毒株上发现IFITM3有相同的作用，包括人类和小鼠的肺细胞。在增加IFITM3时发现，H1N1的复制完全被抑制了。 这项研究证明了通过广泛筛查去发现与病毒复制有关的细胞蛋白的优势。

 

IFITM3基因位于11号染色体上，其次排列的是IFITM1 和IFITM2基因。尽管试验中IFITM3的作用最强，但如果所有这三种蛋白都大量产生，就会抑制H1N1病毒以及其它流感病毒。

 

让研究人员感到吃惊的是，这些蛋白还能抑制完全不同病毒的复制，包括西尼罗河病毒和登革热病毒。然而，IFITM并不能有效对抗所有的病毒，而且研究人员也不能准确知道这些蛋白存在的真正意义。它们的活性程度不同，所以它们可能对不同病毒有特异性。

 

这些研究成果有助人类理解甲流病毒感染人类细胞机制，对制备抗甲流疫苗和药物也大有裨益。

 

第二篇A Physical and Regulatory Map of Host-Influenza Interactions Reveals Pathways in H1N1 Infection是从病毒角度分析病毒蛋白对宿主细胞间的关联。

麻省理工与哈佛共建的Board研究学院的科学家系统性地分析了宿主细胞与H1N1病毒相互间大规模的反应。

 

研究小组结合酵母双杂交表达系统和基因组范围表达分析技术数百种病毒蛋白-宿主间的相互作用模式。在肺细胞中对这些涉及其中的因子进行缺失研究来分析其功能。

 

研究小组发现了很多意想不到的结果，影响宿主细胞-病毒相互作用的病毒蛋白群有多种功能，它们影响宿主细胞对病毒的反应，包括一些RNA结合蛋白，WNT信号通路蛋白，病毒多聚酶亚群。

 

这些蛋白相互作用，构成了一个复杂的，多层次的调节网络。这些研究成果有助科学家们理解宿主细胞-病毒的相互作用模式，并对甲流的治疗策略的制定具有重要的意义。

 

来自Burnham医学研究所，Salk研究所等处的科学家关于甲流H1N1病毒研究取得新进展，相关成果文章Human host factors required for influenza virus replication发表在Nature在线版上。

 

文章通讯作者是来自西奈山医学院的Megan L. Shaw助理教授与Burnham医学研究所所的首席研究员sumit k chanda副教授。

 

流感病毒，是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒，编码11个蛋白。病毒进入宿主细胞后会利用宿主细胞的遗传物质和细胞器进行自我复制。

 

病毒侵入体内后依靠血凝素吸附于宿主细胞表面，经过吞饮进入胞浆；进入胞浆之后病毒包膜与细胞膜融合释放出包含的ss-RNA；ss-RNA的八个节段在胞浆内编码RNA多聚酶、核蛋白、基质蛋白、膜蛋白、血凝素、神经氨酸酶、非结构蛋白等构件；基质蛋白、膜蛋白、血凝素、神经氨酸酶等编码蛋白在内质网或高尔基体上组装M蛋白和包膜；在细胞核内，病毒的遗传物质不断复制并与核蛋白、RNA多聚酶等组建病毒核心；最终病毒核心与膜上的M蛋白和包膜结合，经过出芽释放到细胞之外，复制的周期大约8个小时。

 

病毒复制的过程所必须的物质都来自宿主细胞，了解宿主细胞在病毒复制过程中所发挥的作用有助于科学家研究开发抗甲流病毒药物。

 

在本研究中，科学家们应用一个建立在RNAi技术上的复合研究体系对宿主细胞参与病毒复制的因子进行扫描，结果发现在病毒复制早期，存在295种细胞辅助因子帮助病毒复制。

 

深入研究发现，这些辅助因子参与激酶信号通路，泛素化，磷酸化活动，其中181个辅助因子组成宿主-病毒调节网路。

 

295个辅助因子中有219个被确认为甲流野生毒株生长的必须因子，其中，23个因子是甲流病毒进入宿主细胞的关键调控因子，它们分别涉及ATP酶活性，糖原合成酶等多种重要酶的活性调控。

 

研究还发现10种蛋白在病毒侵入宿主细胞后的复制过程具有重要的意义。

 

显然，甲流病毒必须依赖宿主细胞才能完成复制工作，因此，科学家们可以通过以宿主细胞中的某些因子为靶位制备抗病毒复制的药物。

 

研究小组发现了一个小分子抑制物可抑制好几个宿主活性因子，这样便可防止甲流病毒复制。

（生物通 张欢）